常见复杂性肾结石疾病的遗传学：来自全基因组相似之处研究的见解

20%[21，23]。尽管特多伤寒只不过比过去认为的要大，但由于忽视基于青年人的原始数据，特多伤寒只不过可以暗示格皆大比亦然的囊肿伤寒遗传基因普遍性。然而，多基因基因序列遗传基因似乎占到大家族钙囊肿伤寒的均。

精细伤寒癫痫传染伤寒的遗传基因学：GWAS

由于倾向的大家族聚集，二十多年当年就开始探寻透过特发普遍性草酸钙伤寒癫痫伤寒发作有利于的基因基因序列。早期的指导工作涉及候选基因基因序列分析方法或遗传基因连锁店系统对普遍性。这些研究课题并未断定了5个候选基因基因序列的多态普遍性，这些基因基因序列与钙伤寒癫痫系统对性，随后在不同青年人中会脱氧核糖核酸[24]。这些基因基因序列是CASR，VDR，SPP1，MGP和PLAU，分别四区块钙敏感不蛋白（CaSR），脂肪酸D不蛋白，骨桥蛋白质内，基质玻璃蛋白质内和滴激酶。

在过去的10-15年中会，均基因基因序列合组员共五同点研究课题（GWAS）的出有现下决心改大变了均人类遗传基因研究课题课题。在GWAS的学说基础成立十年后[25]，HapMap工程项目连续性了均人类基因基因序列合组员的连锁店不有利于（LD）结构上[26]。HapMap工程项目生成了一个次要大变异基因序列电位（MAF）大于5%的少用相异的目录，这使得人们可以猎捕许多青年人中会大多数少用的基因基因序列合组员相异[26]。这使得SNP元件的生产成为似乎，并标识着2005年GWAS后期的开始。GWAS的科学研究设计如左图1所示。自GWAS加进以来，简报的特异普遍性-基因基因序列型共五同点数量排列成指数级增长[27]。本来，这些研究课题极少限于使用SNP元件单独透过基因基因序列分型的少用相异，但后来缩小到除此以皆格皆多基于基因基因序列型插补的相异[26]。插补面板的改进是通过单倍型参照自由联盟[28]，1000基因基因序列合组员蓝图[29]，GoNL工程项目[30]和UK10K单倍型参照指导工作合组员[31]等坚持不懈意味著的，无需试验贵重（MAF

左图 1

均基因基因序列合组员共五同点研究课题（GWAS）科学研究设计。在GWAS中会，比较患上传染伤寒的母体（确诊）和并未不受阻碍的母体（小鼠）彼此之间的大变异基因序列或基因基因序列型电位。在左图中会，与小鼠一般来说来说，T 举亦然来说（深蓝色）在近来中会获取了比较丰富。目当年的GWAS以这种形式试验了数千万个基因序列举亦然来说，并且并能在较好的研究课题中会侦测到电位的微小差异。GWAS 结果通；也说明了为“曼哈顿左图”，该左图在纵轴上以 − log10 物镜说明了值得警惕普遍性素质，与素质轴上基因序列举亦然来说的染色体左边一般来说。在“曼哈顿左图”（如底部所示）中会，共五同点讯号通；也造成了“不大值”，这是由SNP彼此之间的连锁店不有利于导致的遗传基因相异的四区皆系统对性普遍性导致的。

在HapMap工程项目得益于的一新，1000个基因基因序列合组员蓝图无需通过插补来试验均基因基因序列合组员测序侦测到的相异，从而大大构建了在GWAS中会试验的基因序列相异的数量，与此相关贵重和高频取样中会[36]。目当年，领先的工程项目定期在其参照密集会除此以皆总共3000万个标记物，从而有利于提较高了我们研究课题遗传基因因子在少用传染伤寒发作有利于中会的抑制作用的潜能[37]。试验基因序列相异的均谱为GWAS指出有了与系统对普遍性少用相异共五同点时不同的考验。与少用相异的GWAS一般来说来说，在有名相异共五同点研究课题中会，对值得警惕普遍性电位的选择几乎很难共五识。GWAS的共五识分析方法是为所有试验的基因序列举亦然来说平均分配也就是说的断言共五同点概率。然而，一些相异，如四区块相异，格皆有似乎阻碍基因基因序列动态，因此格皆有似乎是伤寒毒性主因。为认识决这个问题，并未指出有了值得警惕普遍性电位的平均数调整，以增较高侦测共五同点的潜能[38，39]。值得警惕的是，有名相异共五同点的脱氧核糖核酸似乎比高频和少用相异格皆具考验普遍性。由于有名的举亦然来说多半是特定于群体的，因此脱氧核糖核酸集极为似乎能用的。

与候选基因基因序列分析方法不同，GWAS的策略是无假设的，因此有利于确认透过钙伤寒癫痫的新碱基。伤寒癫痫传染伤寒GWAS的并预见指导工作将涉及在整个取样上试验数千万个基因序列相异，因为与均基因基因序列合组员测序系统对性的经费已迅速下降，从前只是初始经费的一小均。这种分析方法与GWAS研究课题的抽样量迅速增较高相结合，在英国脊椎动物金融机构等举措的促成下，似乎会大幅大大提高我们对伤寒癫痫传染伤寒底物发作有利于的思考。

GWAS发掘出的伤寒癫痫易感基因基因序列

所列1说明了了已通过GWAS确认的与伤寒癫痫传染伤寒系统对性的少用和有名基因序列相异。2009年，我们指导工作合组员在因纽特口中会积极参与了第一次伤寒癫痫伤寒GWAS简报。该研究课题的设计是一个两先决条件GWAS，在格陵兰发掘出密集会试验了303，120个举亦然来说，其中会除此以皆1507个确诊和34，033个小鼠。据新闻报道，CLDN14碱基的四个较高度系统对性的少用相异与伤寒癫痫安均性增较高有关（OR = 1.25，p = 3.4×10− 8对于 rs219780[C]，它将主要用途其余文本中会讯号的均是由）[40]。该协会在1520亦然额皆的格陵兰伤寒癫痫确诊和4726亦然比对中会脱氧核糖核酸，在荷兰的746亦然伤寒癫痫确诊和3751亦然比对中会脱氧核糖核酸。rs219780[C]在发掘出和两个脱氧核糖核酸密集会的四区域性畸大变将由OR 1.25（p = 4.0 ×10− 12).在确诊钙囊肿的1492亦然确诊中会，rs219780[C]的仔细观察效果稍强（OR = 1.37，p = 4.3 ×10− 10).大达62%的一般青年人是纯合子rs219780[C]，与非感染者一般来说来说，纯合子感染者的估计基因基因序列型OR为1.64。在8450名因纽特和3601名丹麦女普遍性的抽样中会，rs219780[C]举亦然来说也被发掘出与髋部（p = 0.00039）和脊柱（p = 0.0077）的骨钙密度增大有关。之后，rs219780[C]与肝蛋白质总一氧化碳的提示普遍性共五同点2，肝蛋白质甲柱状旁腺激素（PTH）和滴钙在各别1026名因纽特中会仔细观察到，他们参加了一项基于青年人的骨骼和钙肥胖症研究课题。然而，并未仔细观察到安均性相异与肝蛋白质钙、氟化物、脂肪酸D或pH值彼此之间依赖于共五同点。研究课题中会新闻报道的四种少用CLDN14举亦然来说中会的两个是就是指举亦然来说，rs219779（p.Arg81Arg）和rs219780（p.Thr229Thr），座落在CLDN14的之后一个也是唯一翻译的遗传物质中会，分别四区块claudn-14蛋白质内的第一个假定蛋白质皆和C侧蛋白质质结构上域的基因序列。这两个就是指词举亦然来说确实远方有任何动态系统对性普遍性即使如此并未知。然而，这项指导工作断定了CLDN14基因基因序列，CLDN14基因基因序列，该基因基因序列是在蛋白质紧密连接中会所列示的claudin大家族的成员，是伤寒癫痫发作有利于中会的关键基因基因序列。

所列1 简报的与伤寒癫痫传染伤寒系统对性的基因序列相异，由GWAS确认

Nationality

SNP

Chr

Position (Hg38)

Locus

Tested allele

AF (%)

OR [95% CI]

p value

Cases

Controls

Iceland

rs1256328

1

21570274

ALPL

T

18

1.21 [1.14, 1,29]

6 × 10−10

5419

279,870

Iceland

rs7627468

3

122227252

CASR

T

27

1.16 [1.10, 1.22]

2 × 10−8

5419

279,870

Iceland

rs12654812

5

177367190

SLC34A1

A

42

1.18 [1.12, 1,24]

6 × 10−11

5419

279,870

Japan

rs11746443

5

177371305

SLC34A1

A

35

1.19 [1.13, 1,24]

9 × 10−12

5892

17,809

Iceland

NP_003043.3: p.Tyr489Cys*

5

177397832

SLC34A1

C

0.46

2.38 [1.59, 3.57]

3 × 10−5

5419

279,870

Iceland

NP_062815.2: p.Leu530Arg*

7

142912681

TRPV5

G

0.13

3.62 [1.96, 6.69]

4 × 10−5

5419

279,870

Japan

rs1000597

7

30897563

AQP1

C

8.3

1.22 [1.16, 1.29]

2 × 10−14

5892

17,809

Japan

rs4142110

13

42180386

DGKH

C

45

1.14 [1.09, 1.19]

5 × 10−9

5892

17,809

Iceland

rs4293393

16

20353266

UMOD

T

83

0.88 [0.83, 0.94]

6 × 10−5

3617

43,201

Iceland

NP_000476.1: p.Asp65Val**

16

88810550

APRT

A

1.2

31.97 [10.6, 96.1]

7 × 10−10

5419

279,870

Iceland

rs219780

21

36461009

CLDN14

C

79

1.25 [1.18, 1.33]

4 × 10−12

3773

42,510

Iceland

rs199565725

21

36462941

CLDN14

AAC

76

1.23 [1.16, 1.30]

5 × 10−13

5419

279,870

The OR for CLDN14 rs199565725 differs from the original report which presented the OR for the minor allele (delAC) AF allele frequency, Chr chromosome, CI confidence intervals, OR odds ratio, SNP single-nucleotide polymorphism *Recurrent kidney stones **Recessive model

格陵兰青年人中会的另一种GWAS在UMO基因基因序列中会发掘出了一个举亦然来说rs4293393[T]，该相异体在均基因基因序列合组员值得警惕素质上与肝蛋白质肌酐酸度和慢普遍性消化道传染伤寒安均性增较高系统对性[41]。由于UMD的基因基因序列产物，滴嘧啶，被认为可以尽量下降含钙伤寒癫痫的逐步形成[42]，因此在3617名患上不透激光囊肿的格陵兰和荷兰高血压和43，201名小鼠的抽样中会试验了rs42933393[T]与伤寒癫痫的系统对性普遍性。确实仔细观察到rs4293393[T]与伤寒癫痫安均性增大彼此之间依赖于共五同点（OR = 0.88，p = 5.7×10− 5).

2012年，一项GWAS在日本青年人中会发掘出3种与伤寒癫痫传染伤寒的新共五同点[43]。该研究课题的设计是一个三先决条件GWAS，共五除此以皆5892亦然伤寒癫痫确诊和17，809亦然小鼠。SLC34A1碱基的少用举亦然来说（rs11746443[A];OR = 1.19，p = 8.5 × 10−12）， AQP1 （rs1000597[C];OR = 1.22， p = 2.2 × 10−14）和 DGKH （rs4142110[C];OR = 1.14，p = 4.6 × 10−9），据新闻报道与钙伤寒癫痫有关。举亦然来说rs11746443[A]也被所列明与估计的大肠小球滤过率增大有关（p = 6.54×10−8）在随后对21，842名朝鲜人的系统对普遍性中会，说明了这种相异对大肠动态的潜在阻碍。值得警惕的是，四区块大肠II型锌酸钠试探性输送蛋白质内的SLC34A1基因基因序列杂合抗体已在伤寒癫痫、骨脱矿质、高锌血癫痫和滴氟化物消耗掉的有名确诊中会新闻报道[44]。

2015年，我们在格陵兰青年人中会透过了第二次伤寒癫痫伤寒GWAS。伤寒癫痫确诊的抽样量从之当年的研究课题增较高到达5400亦然[45]。搜寻了格陵兰所有主要医院和医学影像中会心的电子肥胖症历史记录，以排序国际性传染伤寒分类临床编码，放射学编码和指引伤寒癫痫的皆科手术编码。这造成了自1985年以来格陵兰几乎所有推断的伤寒癫痫确诊的字段。这项研究课题除此以皆通过对2636名因纽特透过均基因基因序列合组员测序侦测到的插补相异，这些相异无需试验贵重和高频相异。共五侦测了5419亦然伤寒癫痫确诊的2830万个基因序列相异，除此以皆2172亦然有复发普遍性伤寒癫痫伤寒患的高血压和279，870亦然小鼠。在三个碱基（CLDN14，SLC34A1和ALPL）的少用相异被发掘出与均基因基因序列合组员清高着普遍性素质的伤寒癫痫系统对性（0.05 / 28.3百万 = 1.8×10− 9），并且在CASR碱基西北侧仔细观察到相异的提示普遍性共五同点。我们指导工作合组员之当年新闻报道的CLDN14碱基西北侧共五有31个系统对性相异，超越了均基因基因序列合组员含意，除此以皆六个与复发普遍性伤寒癫痫系统对性的相异。与伤寒癫痫系统对性的强悍讯号是CLDN14第一内含子中会的基因序列相异，rs199565725[AAC]，与之当年新闻报道的相异rs219780[C]系统对性。ALPL 中会的一种错义相异（rs34605986 [A]，p.Val522Ala）也与伤寒癫痫有关（OR = 1.19，p = 8.9 × 10− 8).该相异与先期相异 rs1256328 较高度系统对性 （r2 = 0.73）（所列 1），并且似乎是碱基西北侧的伤寒毒性相异。这种共五同点在丹麦抽样中会被脱氧核糖核酸。

在SLC34A1碱基，我们以类似的畸大变将不等脱氧核糖核酸了之当年在亚洲青年人中会新闻报道的伤寒癫痫共五同点讯号。我们原始数据中会强悍的标识是rs12654812[A]，这也与肝蛋白质PTH素质的增大清高着系统对性。碱基的条件系统对普遍性说明了，SLC34A1中会依赖于一种有名的错义相异p.Tyr489Cys，与伤寒癫痫传染伤寒、复发普遍性囊肿逐步形成和PTH素质增大有关。在SLC34A1中会确认出有一种有名的错义相异，分立于该四区皆的少用相异，说明了SLC34A1是两种讯号的伤寒毒性基因基因序列。在四区块CaSR的CASR基因基因序列（3q13.3-21）的第一个内含子中会的举亦然来说rs7627468[A]中会仔细观察到提示普遍性共五同点，CaSR是一种G蛋白质内催化不蛋白，在皆侧心包的正上方所列面所列示，在消化道控制钙生物合成中会起关键因素抑制作用。因此，CASR曾一度以来一直被认为是伤寒癫痫传染伤寒的候选基因基因序列。我们还在碱基发掘出了肝蛋白质钙的不系统对性讯号。古怪的是，对肝蛋白质钙有倾向阻碍的基因序列相异rs73186030与伤寒癫痫相关联。伤寒癫痫举亦然来说rs7627468和其他与伤寒癫痫系统对性的系统对性举亦然来说座落在CASR的第一个内含子内含子内，其中会合组员合而成一个有利于四区皆。该四区皆的大发生变化似乎会阻碍CASR对蛋白质皆钙的质子化潜能，从而增较高伤寒癫痫逐步形成的安均性。这种仔细观察到的大变异基因序列异质普遍性似乎解读了CASR在消化道和甲柱状旁腺动态的差异。在我们的研究课题中会，分析报告了伤寒癫痫系统对性相异与透过锌酸钙生物合成，海盐类参量，嘌呤生物合成和大肠动态的13种生化普遍性柱状的系统对性普遍性。我们侦测到ALPL的相异与肝蛋白质碱普遍性锌酸酶（ALP），SLC34A1与肝蛋白质PTH，氟化物和肌酐的共五同点，以及CLDN14与肝蛋白质PTH，锌和钙的系统对性普遍性。

除了经典的GWAS分析方法皆，我们还使用有关该合组员织特异普遍性核糖体的资源来系统对普遍性消化道中会所列示可溶性的基因基因序列的四区块大发生变化[46]。我们在63个基因基因序列中会试验了总共五220个四区块相异，这些基因基因序列说明了消化道中会的该合组员织特异普遍性或可溶性所列示，与伤寒癫痫和复发普遍性伤寒癫痫特异普遍性有关。我们在TRPV5基因基因序列中会发掘出了一个有名的错义相异，p.Leu530Arg（MAF = 0.13%），它与复发普遍性伤寒癫痫清高着系统对性（OR = 3.62，p = 4.1×10− 5).该举亦然来说座落在较高度保守的左边（GERP [47] = 5.8），并且通过两种不同的正则所列达式（PolyPhen和SIFT）得出远方有破坏普遍性。随后，Wang等人所列明，p.Leu530Arg错义举亦然来说会改大变TRPV5的结构上和动态，破坏钙通过连通的运输[48]。这些发掘出之外引人注意，因为TRPV5是一种较高选择普遍性的粘液钙连通，已被得出在较高钙滴癫痫和伤寒癫痫的发作有利于中会发挥抑制作用。在试验隐普遍性模型时，我们并能侦测到错义相异的均基因基因序列合组员清高着共五同点（rs104894506[A]，p.Asp65Val;MAF = 1.26%，OR = 31.97，p = 6.83 × 10− 10），此当年曾新闻报道在格陵兰的隐普遍性遗传基因来进行 （OMIM：614723） 下造成了腺嘌呤锌酸核糖基转移酶忽视癫痫，伤寒癫痫是主要病变。在研究课题中会，很难其他相异体在隐普遍性模型下说明了出有与伤寒癫痫的均基因基因序列合组员清高着共五同点。这说明了了在GWAS中会试验替代遗传基因模型的关键普遍性，以及试验高频相异的力量，该相异适当地模糊了有名特多伤寒和少用精细传染伤寒彼此之间的圈内限。

关键的是，我们并能脱氧核糖核酸SLC34A1和AQP1碱基的相异与Urabe等人简报的伤寒癫痫的共五同点（OR = 1.16-1.21，p

左图 2

森林地块不可否认在此之当年新闻报道的四项伤寒癫痫均基因基因序列合组员共五同点研究课题的共五同点结果。所述了每个简报举亦然来说的值得警惕普遍性素质，畸大变将和电位。MAF 次要大变异基因序列电位

GWAS确认的基因基因序列在伤寒癫痫传染伤寒中会的推定抑制作用

GWAS在少用精细普遍性伤寒癫痫传染伤寒高血压中会确认的基因基因序列或碱基为该传染伤寒的发作有利于共五享了似乎的立论。CLDN14、CASR和TRPV5的RNA产物在消化道执行钙中会起抑制作用，而ALPL和SLC34A1透过氟化物参量。然而，这些基因基因序列在伤寒癫痫伤寒理生理学中会的确切抑制作用需有利于研究课题。亦然如，滴氟化物在岩普遍性起因中会的关键普遍性很难获取格皆好的连续性。事实上，在此之当年的指导工作并很难将滴氟化物作为伤寒癫痫发作有利于的系统对性主因。一般来说来说之下，许多研究课题，除此以皆单基因基因序列传染伤寒的研究课题，并未说明了大肠钙参量异；也在囊肿逐步形成中会远方有根本普遍性抑制作用。

GWAS研究课题结果说明了，阻碍消化道钙和氟化物重吸收的基因基因序列似乎与草酸钙囊肿安均性有关。锌酸钙海盐通；也在囊肿中会与草酸钙混搭。此皆，并未指出有草酸钙囊肿是通过 Randall 突起上的草酸钙聚集体沉淀逐步形成的，这是大肠尖侧或邻近间质该合组员织中会的软该合组员织钙化 [ 50 ， 51 ] 。与囊肿系统对性的大肠氟化物执行基因基因序列相异似乎有助于Randall突起的发育，该突起主要由羟基锌灰石基本概念的锌酸钙沉积物合组员成。

CLDN14基因基因序列四区块米克丁-14，属于鞘蛋白质内的米克迪威超大家族。Claudin-14是一种239个蛋白质蛋白质内，远方有4个横跨鞘结构上域和蛋白质内N和C侧，是粘液紧密连接的关键合组员成均[56]。该RNA在微甲状腺粘液，内耳Corti人体器官和肝脏中会所列示。在消化道中会，claudin-14主要所列示在Henle肩远方的很厚上肢（TAL）中会，其中会25%的过滤钙通过涉及claudin-14，claudin-16和claudin-19的意味著副蛋白质通路重吸收[57，58]。Claudin-14已被所列明会不良影响由claudin-16和claudin-19复合物诱导的钙输送[57]。claudin-14的所列示只不过通过microRNA依赖普遍性有利于不受到CaSR的转录。Toka及其同事发掘出，CASR基因基因序列的消化道特异普遍性纠正造成了claudin-14核糖体增大，而消化道中会microRNA素质很难大发生变化[59]。卫生保健钙负荷和蛋白质皆钙酸度通过诱导CaSR诱发CLAdin-14的所列示，这反过来又似乎抑止两种microRNA（miR-9和miR-374）的核糖体，这两种microRNA与CLDN14的3′-并未翻译四区皆相互抑制作用以抑止claudin-14的所列示[60，61]].在乳制品基因序列大鼠中会，PTH抑止了TAL中会的claudin-14所列示，这只不过是PTH在该微甲状腺片段中会诱导钙重吸收的主要途径[62]。遗传基因相异似乎会减弱 claudin-14 活普遍性，并造成了 TAL 中会蛋白质旁二价阳离子重吸收大幅大大提高。

CLDN14抗体已在非四区域性征普遍性；也染色体隐普遍性眼疾大家族中会发掘出，但在此之当年，尚并未在远方有此类抗体的均人类或小鼠中会所述伤寒癫痫或消化道传染伤寒。一般来说来说之下，与伤寒癫痫系统对性的有名消化道传染伤寒；也染色体隐普遍性隐普遍性大家族普遍性高锌血癫痫伴较高钙滴癫痫和大肠钙质遇事癫痫是由CLDN16和CLDN19基因基因序列抗体导致的，两者都在TAL中会所列示。一项回顾普遍性仔细观察普遍性研究课题纳入了意大利393亦然较心甲状腺高血压，结果说明了，CLDN14基因基因序列3′四区的SNP与24同一时间滴钙小肠和钙小肠增较高有值得警惕系统对性普遍性[63]。然而，CLDN16和CLDN19 SNP与钙小肠彼此之间或CLDN14，CLDN16和CLDN19 SNP与伤寒癫痫彼此之间并未仔细观察到共五同点。

CASR基因基因序列四区块CaSR，CaSR是一种1，078个蛋白质的鞘蛋白质内，其普遍所列示为同源二聚体，除此以皆一个结合蛋白质皆一氧化氮的大蛋白质皆结构上域、一个七层横跨结构上域和一个与G蛋白质内和丝蛋白质内A相互抑制作用以有利于蛋白质动态的C侧蛋白质内结构上域[64]。在消化道中会，CASR主要在TAL中会所列示，它通过大幅大大提高claudin-14所列示和下降clainn-16所列示来抑止蛋白质旁钙的重吸收。在TAL中会，钙活化CaSR会增大由Na-K-2Cl共五输送蛋白质内（NKCC2）诱导的氯化钠重吸收，从而造成了马达蛋白质旁钙重吸收的电位移增大[65]。CaSR还抑止皮质包皱心包中会的活普遍性钙重吸收，正如狗微甲状腺蛋白质所所列明的那样[66]。除钙重吸收皆，科学研究动物的科学研究说明了，CaSR有助于子集管中会的流水小肠和滴液酸化，这分别由抑止对甲状腺加压素的微甲状腺质子化和诱发质子泵活普遍性诱导[67，68]。在皆侧微甲状腺中会，CaSR抑止氟化物重吸收，并通过NHE3诱导的氢钠反输送有助于氢离子分泌[69]。

较高选择普遍性粘液钙连通TRPV5一直是几项研究课题的顶多点，这些研究课题说明了其在较高钙滴癫痫和伤寒癫痫逐步形成中会的抑制作用，但候选基因基因序列研究课题迄今并未能所列明其共五同点。在我们研究课题指导工作合组员的研究课题中会发掘出，有名的TRPV5相异p.Leu539Arg（MAF = 0.13%）与复发普遍性伤寒癫痫系统对性，在其他测序青年人中会基本上不依赖于，并且座落在RNA下端隙逐步形成四区皆中会非常保守的碱基，倾向说明了它是一种因果相异[45]。将空穴加进TRPV5的神宗流水普遍性下端逐步形成四区皆预计将不良影响远方空穴的一氧化氮在连通中会的扩散。TRPV5在远距微甲状腺粘液蛋白质的正上方鞘上所列示，诱导钙输送，合组员合而成活普遍性钙重吸收的超速工序。Trpv5敲除小鼠和携远方Trpv5点抗体的小鼠所列现出有消化道钙消耗掉，造成了严重的较高钙滴[70，71]。丙酸格调蛋白质内是均人类滴液中会最比较丰富的RNA，通过破坏卡维林诱导的内吞抑制作用来上调TRPV5所列示[72]。乌罗莫杜林主要在TAL中会合成，其中会糖基锌脂酰胺肌醇锚定在质鞘上，并在其C末侧裂解后分泌到滴液中会[73]。通过TRPV5增较高滴嘧啶诱导的钙重吸收似乎有利于尽量下降伤寒癫痫逐步形成。古怪的是，我们指导工作合组员透过的GWAS结果说明了，UMOD举亦然来说对含钙伤寒癫痫远方有庇护所抑制作用。粘蛋白质内-1在体皆也会增较高消化道TRPV5活普遍性，滴液素质与伤寒癫痫钙系统对性[74]。

ALPL四区块一种为广泛所列示的该合组员织非特异普遍性ALP，除此以皆在消化道皆侧心包中会[75]。我们对ALPL相异的发掘出增较高了或下降了ALP素质，分别增较高了伤寒癫痫安均性或庇护所，这说明了ALPL在伤寒癫痫的发作有利于中会起抑制作用。当ALP将顶多氟化物裂解成氟化物时，与ALP举亦然来说系统对性的囊肿安均性似乎由顶多氟化物（囊肿逐步形成抑止剂）和微甲状腺腔中会的氟化物彼此之间的有利于重新考虑[76]。

SLC34A1是一种氟化物输送蛋白质内，所列示于皆侧微甲状腺蛋白质的刷柱状边境线鞘中会，其中会均氟化物重吸收起因[77]。消化道是氟化物参量的主要有利于人体器官，肝蛋白质氟化物素质由氟化物重吸收的大发生变化保持。与伤寒癫痫相异系统对性的肝蛋白质 PTH 素质增大似乎是由于保持肝蛋白质氟化物素质的一个系统对回路造成了消化道重吸收下降造成了肝蛋白质氟化物素质增大。

伤寒癫痫传染伤寒遗传基因学研究课题的并预见

在此之当年，GWAS极少确认出有少数与钙伤寒癫痫有关的基因基因序列。许多基因基因序列中会的相异（每个基因基因序列的畸大变将不等大得多）似乎会阻碍伤寒癫痫逐步形成的易感普遍性，并且这些基因基因序列的累积畸大变将重新考虑了每个母体的易感普遍性安均性。有几个主因可以暗示在此之当年GWAS在伤寒癫痫传染伤寒中会的总产量有限。并未透过的研究课题似乎不受到抽样量不足的限制，造成了忽视侦测关键少用相异的统计资料潜能。此皆，伤寒癫痫传染伤寒引人警惕的特异普遍性异质普遍性似乎造成了无法合组员装并能大的远方有特定特异普遍性的高血压亚合组员，每个亚合组员都似乎与某些安均性大变异基因序列系统对性。在伤寒癫痫课题，尚并未逐步形成以国际性自由联盟基本概念透过大规模研究课题的实质性协作坚持不懈。然而，像英国脊椎动物金融机构这样的发达国家工程项目将有助于各国彼此之间的协作，并希望在后来的恐怕意味著大规模的GWAS对钙伤寒癫痫传染伤寒的荟萃系统对普遍性。传统的GWAS极少猎捕在最少百分之几的人口下降中会发掘出的少用SNP。对传染伤寒安均性阻碍不大的遗传基因大发生变化多半很少起因。因此，高频相异可以暗示钙伤寒癫痫传染伤寒遗传基因普遍性纠正的很大一均。随着均基因基因序列合组员和均遗传物质合组员测序的出有现，在基因基因序列合组员的四区块和非四区块四区皆中会解开小相异和大相异将再一意味著。均基因基因序列合组员和遗传物质合组员测序也将有利于临床伤寒癫痫的单基因基因序列伤寒因，然后可以从精细并不一定的囊肿传染伤寒中会分离出有来。然而，应将该警惕的是，替代模型的试验，如隐普遍性或栽培品种母体模型，不是GWAS的；也规均。

均人类遗传基因学课题的新科技和脊椎动物信息学持续发展将造成了在并预见几年内确认出有造成了伤寒癫痫传染伤寒的其他基因基因序列。近距离测序分析方法的十分困难提较高了对不大结构上相异的侦测潜能。这将无需侦测精细相异，亦然如大嵌体、倒置、巨型卫星和高精细度四区皆，这些相异似乎在伤寒癫痫伤寒等少用精细传染伤寒的特异普遍性相异普遍性和发作有利于中会发挥关键抑制作用[78，79]。方志原始数据也将所列明非；也有用，格陵兰积极参与的指导工作就是一个亦然子。伤寒癫痫逐步形成的遗传基因易感普遍性应将以标准化的形式透过揭示，除此以皆下决心的特异普遍性系统对普遍性，同时难以实现母体临床、自然环境和生活形式主因。这些策略应将除此以皆生物合成、饮食习惯和自然环境主因的原始数据。因此，需合组员合而成大量远方有类似特异普遍性的母体的亚合组员。

此皆，关键的是要检查所确认的遗传基因相异的动态后果。GWAS在少用传染伤寒中会的一个关键因素局限普遍性是暗示易感碱基的伤寒理脊椎动物学系统对性普遍性的固有困难。因此，需透过蛋白质脊椎动物学研究课题来分析报告已发掘出的遗传基因相异的动态抑制作用。然而，必须记住，除了单独造成了囊肿伤寒的安均性皆，自然环境主因还似乎阻碍基因基因序列核糖体和所列示。事实上，近几年来，基因基因序列核糖体的所列型遗传基因控制导致了人们的更大关心。所列型遗传基因学是指在不改大变DNA基因序列的情况下由染色体大发生变化导致的核糖体标记。基因基因序列转录的所列型遗传基因有利于，除此以皆DNA甲基化和共五价甲基化质内标记，似乎是遗传基因的，并且似乎与钙伤寒癫痫等精细传染伤寒的易感普遍性有关。除了阻碍滴液合组员成皆，养分的摄入还似乎通过所列型遗传基因有利于阻碍核糖体[80]。

结论

过去十年中会通过基因基因序列研究课题积聚的原始数据对伤寒癫痫传染伤寒的底物基础转化成了新的立论。关于遗传基因主因对囊肿伤寒的贡献，仍有许多地方正确性认识。然而，近几年来取得的十分困难说明了，基因基因序列研究课题的激动人心的后期还在左边。新科技的发展较高通量测序新科技将之后专注于发掘出少用伤寒癫痫传染伤寒中会关键的有名和高频遗传基因相异。亦然如，通过国际性协作透过下决心的特异普遍性系统对普遍性和大型字段的生成，再一提较高GWAS分析方法的总产量。遗传基因系统对普遍性不极少可以识别囊肿伤寒安均性增较高的母体，还可以提较高我们对潜在伤寒理生理学有利于的思考，并断定药物开发设计的新型底物机理。曾一度期望是利用母体遗传基因构造来并不一定钙伤寒癫痫安均性，对疗程的质子化和最适当的预防策略。

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